Nach oben

Wichtiges Protein der Thrombosebildung gefunden

Blutgerinnsel entstehen durch die Verklumpung von Blutplättchen. Schon lange ist bekannt, dass Calcium- und Magnesiumionen bei diesem Vorgang eine wesentliche Rolle spielen. Wissenschaftler aus Würzburg haben jetzt herausgefunden, dass dabei ein Eiweiß an der Oberfläche der Thrombozyten eine Doppelrolle übernimmt [1]. Die Erkenntnis ist für das Verständnis von Schlaganfall und Thrombose wichtig und eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten.

Die Rolle der Blutplättchen bei der Bildung von Blutgerinnseln

Bei der Blutgerinnung (Koagulation) kommt den Thrombozyten oder Blutplättchen eine zentrale Bedeutung zu. Es handelt sich um keine vollständigen Zellen, da ihnen ein Kern fehlt. Sie werden im Knochenmark an der Oberfläche von Megakaryozyten abgeschnürt und an das Blut abgegeben. Normalerweise sind sie von plattenförmiger, unregelmäßiger Gestalt und mit zwei bis drei Mikrometern wesentlich kleiner als die roten und weißen Blutkörperchen.

Durch die Verletzung eines Blutgefäßes kommt es zu einer Freisetzung verschiedener Proteine der Gefäßwand, die die Gerinnungskaskade in Gang setzen. Dabei aktiviert das Eiweiß Thrombin über Oberflächenproteine die Blutplättchen. Der Einstrom von Calcium-Ionen in die Zellen löst die Bildung zahlreicher tentakelartiger Strukturen (Pseudopodien) aus, mit denen sich die Thrombozyten wie Kletten zusammenhaken. Zugleich spaltet das Thrombin das Fibrinogen im Blutplasma, sodass dieses zu unlöslichen Fibrinfäden gerinnt. Das stabilisiert den zuvor noch lockeren Blutpfropf aus aggregierten Blutplättchen.

Was normalerweise dem Wundverschluss (Hämostase) dient, kann aber auch zu unerwünschten Blutgerinnseln führen. Diese verstopfen an Ort und Stelle ein Gefäß (Thrombose) oder vom Entstehungsort entfernt (Embolie) und verursachen Herzinfarkte, Schlaganfälle und Lungenembolien.

Was ist TRPM7?

TRPM7 ist ein Protein an der Oberfläche der Thrombozyten. Das Akronym für Transient Receptor Potential Melastatin-Like 7 weist bereits auf einen Teil seiner Funktion hin. In der Zellmembran bildet das Protein eine porenartige Struktur, die je nach Bedarf aktiv unter Energieverbrauch vor allem Magnesium-Ionen ins Zellinnere transportiert. Auf der nach innen gewandten zytosolischen Seite wartet das TRPM7 zudem mit einer enzymatischen Funktion auf. Dieser Teil hängt als sogenannte Serin-Threonin-Kinase Phosphatreste an die Aminosäurebausteine Serin oder Threonin anderer Proteine. Die genauen physiologischen Aufgaben dieses Anteils waren bisher weitestgehend unbekannt.

Mäuse ohne Enzymfunktion des TRPM7

Wissenschaftler aus der Arbeitsgruppe von Prof. Bernhard Nieswandt am Rudolf-Virchow-Zentrum und des Universitätsklinikums Würzburg haben sich diese Kinasefunktion näher angeschaut. Studienleiter Dr. Attila Braun und seine Kollegen verwendeten dazu einen speziellen gentechnisch veränderten Mäusestamm, der das TRPM7 zwar bildet, allerdings ohne einen funktionstüchtigen Kinaseanteil. Als Kanal für Magnesiumionen funktioniert das veränderte Protein nach wie vor.

Man fand, dass das veränderte TRPM7 den Calciumhaushalt bei der Aktivierung der Thrombozyten maßgeblich verändert. Unter anderem führte die Beeinflussung des Calciumkanals ORAI (calcium release-activated calcium modulator 1) dazu, dass weniger Calciumionen in die Zelle strömen. Das hat einen schwächeren Kletten-Effekt zur Folge und es bildeten sich wesentlich kleinere Blutgerinnsel als sonst.

Besonders interessant waren die Folgen von künstlich herbeigeführten Schlaganfällen: Die durch die Minderversorgung (Ischämie) zugrunde gehenden Gehirnregionen fielen wesentlich kleiner aus als bei den Wildtyp-Mäusen. Zudem erwiesen sich die neurologischen Ausfallerscheinungen als längst nicht so ausgeprägt.

Daraus ist zu schließen, dass der Kinase-Funktion des TRPM7 eine wesentliche Rolle bei der Aggregation der Thrombozyten zukommt.

Wie geht es weiter?

Ob sich solche Einzelheiten der Blutgerinnung von Mäusen auf den Menschen übertragen lassen und das menschliche TRPM7 eine ähnliche Doppelfunktion innehat bleibt zu klären. Ist das der Fall ist, bietet die Kinase-Funktion des Proteins ein neues therapeutisches Ziel. Man kann Medikamente entwickeln, um die Größe unerwünschter Blutgerinnsel und dadurch auftretende Folgeschäden so gering wie möglich zu halten.

Bei Prädisposition zur Thrombosebildung wie etwa bei Krebspatienten, Aneurysmen oder Vorhofflimmern ließen sich solche Präparate gegebenenfalls prophylaktisch einsetzen. So wäre es möglich, die Folgen von Thrombosen und Embolien von der Beinvenenthrombose über Schlaganfall bis Lungenembolie abzumildern. Vielleicht erweisen sich solche Medikamente als weniger risikoreich als Heparin, Marcumar und andere klassische Antikoagulanzien.

Quellen, Links und weiterführende Literatur

  1. Gotru SK, Chen W, Kraft P, Becker IC, Wolf K, Stritt S, Zierler S, Hermanns HM, Rao D, Perraud AL, Schmitz C, Zahedi RP, Noy PJ, Tomlinson MG, Dandekar T, Matsushita M, Chubanov V, Gudermann T, Stoll G, Nieswandt B, Braun A:
    TRPM7 Kinase Controls Calcium Responses in Arterial Thrombosis and Stroke in Mice.
    Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 Feb;38(2):344-352. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.310391. Epub 2017 Nov 16. PMID: 29146750
  1. Faouzi M, Kilch T, Horgen FD, Fleig A, Penner R:
    The TRPM7 channel kinase regulates store-operated calcium entry.
    J Physiol. 2017 May 15;595(10):3165-3180. doi: 10.1113/JP274006. Epub 2017 Mar 10.
  1. Bates-Withers C, Sah R, Clapham DE.
    TRPM7, the Mg(2+) inhibited channel and kinase.
    Adv Exp Med Biol. 2011;704:173-83. doi: 10.1007/978-94-007-0265-3_9.
  1. Paravicini TM1, Chubanov V, Gudermann T.
    TRPM7: a unique channel involved in magnesium homeostasis.
    Int J Biochem Cell Biol. 2012 Aug;44(8):1381-4. doi: 10.1016/j.biocel.2012.05.010. Epub 2012 May 24.